O tomto probléme vedia všetci lekári a presa to nechali len tak!!
Zverejnené: 9. novembra 2021
Systematický prehľad demyelinizácie centrálneho nervového systému po očkovaní proti koronavírusu do 30. septembra minulého roku. Štúdiu zverejnil Journal of Neuroimmunology
Zvýraznenie
•
Systematický prehľad prípadov demyelinizácie CNS v súvislosti s vakcínami COVID-19 do 30. septembra 2021.
•
Celkovo bolo identifikovaných 32 prípadov po všetkých typoch schválených vakcín, väčšina z nich po prvej dávke.
•
Vakcíny na báze mRNA viedli k najväčšiemu počtu demyelinizácie, po ktorej nasledoval vírusový vektor a inaktivované vakcíny.
•
Klinická prezentácia bola heterogénna, vrátane TM, MS, ADEM a NMOSD.
•
Viac ako polovica prípadov mala v anamnéze imunitne sprostredkované ochorenia, s priaznivým výsledkom vo väčšine prípadov.
Spracoval: ® OZ Dôstojnosť Slovensko v spolupráci v zahraničí. Všetky práva vyhradené!!
Potrebujeme vašu pomoc:Ďakujeme
Neziskový sektor: SLSP, Názov účtu: Dôstojnosť Slovenska SK28 0900 0000 0051 7971 8989
Abstraktné
Pozadie
Od schválenia núdzového použitia rôznych typov vakcín proti COVID-19 sa objavilo niekoľko bezpečnostných obáv týkajúcich sa jej skorého a oneskoreného vplyvu na nervový systém.
Cieľ
Cieľom tejto štúdie je systematicky preskúmať hlásené prípady demyelinizácie CNS v súvislosti s očkovaním proti COVID-19, ktoré sa podľa našich vedomostí neuskutočnilo.
Metódy
Systematický prehľad bol vykonaný skríningom publikovaných článkov a predtlačí prípadov demyelinizácie CNS v súvislosti s vakcínami COVID-19 v databázach PubMed, SCOPUS, EMBASE, Google Scholar, Ovid a medRxiv do 30. septembra 2021. Táto štúdia sa riadila usmerneniami PRISMA. Opisné nálezy hlásených prípadov boli preskúmané a stratifikované podľa demografických a klinických nálezov, diagnostického postupu, manažmentu a celkového výsledku.
Výsledky
Celkovo bolo identifikovaných 32 prípadov s prevahou žien (68,8 %) a mediánom veku 44 rokov. Jedenásť prípadov bolo hlásených po vakcíne Pfizer, 8 po vakcíne AstraZeneca, 6 po vakcíne Moderna, 5 po vakcínach Sinovac/Sinopharm a jeden po každej vakcíne Sputnik a Johnson&Johnson. Väčšina prípadov (71,8 %) sa vyskytla po prvej dávke očkovacej látky, pričom neurologické symptómy sa prejavili po mediáne 9 dní. Najčastejšími hlásenými prejavmi boli priečna myelitída (12/32) a obrazy podobné MS (prvá diagnóza alebo relaps) v ďalších 12/32 prípadoch, po ktorých nasledovali podobné ADEM (5/32) a podobné NMOSD (3/ 32) prezentácie. Predchádzajúce imunitne sprostredkované ochorenie v anamnéze bolo hlásené v 17/32 (53,1 %) prípadov. Vakcíny na báze mRNA mali za následok najväčší počet demyelinizačných syndrómov (17/32), nasledované vírusovými vektorovými vakcínami (10/32) a inaktivovanými vakcínami (5/32). Väčšina epizód podobných MS (9/12) bola spustená vakcínami na báze mRNA, zatiaľ čo TM sa vyskytla po vírusových vektoroch aj vakcínach na báze mRNA. Manažment zahŕňal vysokú dávku metylprednizolónu, PLEX, IVIg alebo ich kombináciu s priaznivým výsledkom vo väčšine prípadov; výrazné/úplné zlepšenie (25/32) alebo stabilizované/ čiastočné zotavenie vo zvyšných prípadoch.
Záver
Toto systematické preskúmanie identifikovalo niekoľko prípadov demyelinizácie CNS po všetkých typoch doteraz schválených vakcín proti COVID-19. Klinický obraz bol heterogénny, najmä po prvej dávke, avšak polovica hlásených prípadov mala v anamnéze imunitne sprostredkované ochorenie. Vo väčšine prípadov bol zaznamenaný priaznivý výsledok. Pre tieto prípady navrhujeme dlhodobý postmarketingový dohľad s cieľom posúdiť kauzalitu a zaistiť bezpečnosť vakcín proti COVID-19.
Pandémia koronavírusovej choroby 2019 (COVID-19), spôsobená ťažkým akútnym respiračným syndrómom koronavírus 2 (SARS-CoV-2), mala zničujúci vplyv na verejné zdravie, globálnu ekonomiku a spoločenský život na celom svete. V reakcii na to sa vyvinulo bezprecedentné úsilie o rýchly vývoj vakcín ako najúčinnejšieho nástroja na znižovanie chorobnosti a úmrtnosti (Svetová zdravotnícka organizácia, 2021).
Napriek výzvam súvisiacim s vývojom vakcíny bolo schválenie núdzového použitia vakcín COVID-19 udelené do konca roku 2020 rôznymi regulačnými orgánmi na celom svete pred dokončením konvenčných fáz klinických skúšok.
V súčasnosti existujú štyri typy vakcín proti COVID-19; celý vírus (živý oslabený, inaktivovaný), vakcíny s nukleovou kyselinou (mRNA, DNA), vírusové vektory (nereplikujúce sa, replikujúce sa) a vakcíny na báze proteínov (podjednotka, častice podobné vírusu). Celovírusové vakcíny používajú oslabenú alebo inaktivovanú formu SARS-CoV-2 na spustenie ochrannej imunity; vakcíny s nukleovou kyselinou zavádzajú do buniek mRNA alebo DNA kódujúcu spike proteín SARS-CoV-2, aby sa bunky indukovali, aby produkovali protilátky; vírusové vektorové vakcíny využívajú chemicky oslabený vírus (napr. adenovírus) na vloženie kódu pre antigény SARS-CoV-2 do buniek; zatiaľ čo proteínové podjednotkové vakcíny sú založené na Spike proteíne alebo jeho antigénnych fragmentoch (Nagy a Alhatlani, 2021).
Od júla 2021 sa na celom svete používa 18 schválených vakcín proti COVID-19, 184 kandidátov na vakcínu proti COVID-19 je v predklinickom vývoji a 105 v klinickom vývoji (Ndwandwe a Wiysonge, 2021). Hoci počiatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti boli povzbudivé, vyvolalo sa niekoľko obáv týkajúcich sa jeho bezprostredných, strednodobých a dlhodobých následkov. Bežne hlásené nežiaduce udalosti sú zvyčajne mierne a spontánne vymiznú, vrátane reakcie v mieste vpichu, bolesti hlavy, horúčky, únavy a bolesti svalov (Hernandez a kol., 2021).
Ako však globálna vakcinácia postupovala, bolo hlásených niekoľko prípadov neurologických syndrómov v časovej súvislosti s očkovaním, hoci kauzalitu nebolo možné určiť s absolútnou istotou (Goss a kol., 2021; Lu a kol., 2021a).
Boli publikované predbežné správy o bezpečnostných údajoch z klinických skúšok niekoľkých schválených vakcín. Rekombinantná vakcína ChAdOX1 nCoV-19 bola spojená s tromi prípadmi akútnej transverzálnej myelitídy (ATM) počas skúšobnej fázy (Mahase, 2020; Ling a kol., 2021). Okrem toho systém hlásenia nežiaducich udalostí vakcíny (VAERS) Centra pre kontrolu chorôb (CDC) hlásil neurologické komplikácie v súvislosti s vakcínami COVID-19 od Pfizer-BioNTech, Moderna a Johnson & Johnson v 254 prípadoch (2,69 %); z toho 9 malo ATM a 6 akútnu diseminovanú encefalomyelitídu (ADEM) (Goss a kol., 2021).
V literatúre sa uvádza široká škála autoimunitných neurologických syndrómov po rôznych typoch vírusových očkovaní. Najčastejšie hlásené vakcíny, ktoré súviseli s demyelinizáciou CNS, boli chrípka, ľudský papilomavírus (HPV), hepatitída A alebo B, besnota, osýpky a ružienka (Karussis a Petrou, 2014a).
Keďže je kľúčové vyhodnotiť dlhodobé údaje o bezpečnosti po uvedení lieku na trh, najmä udalosti ovplyvňujúce nervový systém, systematicky sme preskúmali aktuálnu literatúru hlásených prípadov demyelinizácie CNS po očkovaní proti COVID-19. Tento prehľad opísal ich klinické, laboratórne a zobrazovacie nálezy, okrem ich diagnostického spracovania a manažmentu, ktorý sa podľa našich najlepších vedomostí neuskutočnil.
2. Metódy
2.1 Dizajn
Tento systematický prehľad bol vykonaný v súlade s preferovanými položkami podávania správ pre systematické prehľady a metaanalýzu (PRISMA). Prehľadali sa údaje z databáz PubMed, SCOPUS, EMBASE, Google Scholar, Ovid a medRxiv. Zamerali sme sa na identifikáciu relevantných článkov informujúcich o akejkoľvek forme demyelinizácie CNS v spojení s akýmkoľvek typom schválených vakcín proti COVID-19 do 30. septembra 2021.
2.2 Stratégia vyhľadávania
Vopred špecifikovaná stratégia vyhľadávania pozostávala z variácií kľúčových slov príslušných hesiel medicínskych predmetov (MeSH) a kľúčových slov vrátane: „COVID-19“, „SARS-CoV-2“, „vakcína“, „očkovanie“, „vakcína mRNA “”, “Vakcína AstraZeneca COVID-19”, “Vakcína ChAdOx1 nCoV-19”, “Vakcína AZD1222”, “Vakcína Janssen COVID-19”, “Vakcína Johnson & Johnson COVID-19”, “Vakcína Ad26.COV2”, “Pfizer -Vakcína BioNtech COVID-19, "BNT162b2", "Moderná vakcína COVID-19", "Vakcína Sinovac COVID-19", "demyelinizačné ochorenie", "demyelinizácia", "akútna diseminovaná encefalomyelitída", "priečna myelitída", "mnohopočetná skleróza“, „neuromyelitis optica“. Okrem toho sme ručne hľadali ďalšie relevantné články, na ktoré sa odkazovalo v zahrnutých štúdiách.
2.3 Kritériá zaradenia
Zahrnuli sme všetky recenzované publikácie a predtlače, ktoré uvádzali akúkoľvek formu demyelinizácie CNS v súvislosti s akýmkoľvek typom vakcín proti COVID-19, vrátane, ale nie výlučne, kazuistiek a sérií prípadov, ktoré spĺňali nasledujúce kritériá: (i) správy o skorých alebo oneskorená demyelinizácia CNS po vakcíne COVID-19; (ii) hlásenia o možnom spojení prípadov spĺňajúcich diagnostické kritériá roztrúsenej sklerózy (MS), transverzálnej myelitídy (TM), neuromyelitis optica cycle disorder (NMOSD) alebo ochorenia myelínových oligodendrocytových glykoproteínových protilátok (MOGAD) a vakcín proti COVID-19; a (iii) štúdie publikované v angličtine.
2.4 Kritériá vylúčenia
Správy, ktorým chýbali podporné zobrazovacie nálezy, laboratórne alebo klinické dôkazy o demyelinizácii CNS po očkovaní, boli z tejto štúdie vylúčené. Vylúčili sme aj recenzné práce, stanoviská, komentáre a úvodníky, pokiaľ nenahlásili prípad demyelinizácie. Hlásenia o demyelinizácii CNS počas klinických štúdií boli tiež vylúčené z dôvodu nedostatku klinických údajov. Prehľad bol obmedzený na štúdie publikované v angličtine.
2.5 Extrakcia údajov
Názvy a abstrakty všetkých identifikovaných štúdií boli skrínované z hľadiska relevantnosti dvomi recenzentmi, po čom nasledoval fulltextový skríning článkov považovaných za vhodné. Tí istí recenzenti potom extrahovali údaje o nasledujúcich parametroch: názov článku, autori, rok vydania, vek a pohlavie pacientov, informácie o vakcíne COVID-19, nástup neurologických symptómov, nálezy neurologického vyšetrenia, nálezy na magnetickej rezonancii, laboratórne vyšetrenie , analýza CSF, liečba a klinický výsledok.
2.6 Štatistická analýza
Kvalitatívne údaje boli opísané v percentách a číslach. Kvantitatívne údaje boli opísané pomocou rozsahu (minimum a maximum) a mediánu. Významnosť získaných výsledkov bola posúdená na úrovni 5 %, ale pre nedostatok údajov ju nebolo možné vypočítať. Bola plánovaná metaanalýza na vyhodnotenie asociácie demografických nálezov, klinických, rádiologických a laboratórnych nálezov a výsledkov, ale nemohla byť vykonaná pre nedostatok dostatočných údajov.
3. Výsledky
Naše systematické vyhľadávanie viedlo po odstránení duplikátov k počiatočnému počtu 506 potenciálne relevantných článkov. Články sa triedili podľa názvu a abstraktu a 42 článkov sa považovalo za vhodných po uplatnení kritérií zaradenia/vylúčenia na fulltextové dokumenty. Z toho 25 jednotlivých prípadových správ a 1 séria prípadov bolo zahrnutých do záverečného systematického preskúmania. Vývojový diagram pre výber štúdie je znázornený na Obr .
Obr. 1 Vývojový diagram zaradenia literatúry v súlade s usmerneniami PRISMA.
3.1 Demografické údaje
K 30. septembru 2021 bolo hlásených celkovo 32 prípadov; 11 prípadov sa vyskytlo po vakcíne Pfizer-BioNTech, 8 po vakcíne Oxford-AstraZeneca, 6 po vakcíne Moderna, 5 po vakcínach Sinovac/Sinopharm a jeden po každej vakcíne Sputnik a Johnson & Johnson. Väčšinu prípadov tvorili ženy; 22/32 (68,8 %), s pomerom (2,2:1). Hlásené prípady pochádzali z 12 krajín; 11 prípadov z USA, 4 z Talianska, 3 z Nemecka; 2 z Indie, Iránu, Číny, Taiwanu a Turecka; a 1 prípad z každého zo Spojeného kráľovstva, Izraela, Bangladéša a Saudskoarabského kráľovstva.
Stredný vek pacientov bol 44 rokov (24–78 rokov), pričom medián trvania medzi očkovaním a nástupom klinických symptómov bol 9 dní (1–30 dní). U 23/32 pacientov (71,8 %) nástup neurologických symptómov nasledoval po prvej dávke vakcíny, zatiaľ čo len u 9/32 (28,1 %) sa symptómy rozvinuli po druhej dávke.
Počas ich súčasného ochorenia bol negatívny výter z nosohltanu na SARS-CoV-2-RT-PCR hlásený v 13/32 prípadov (40,6 %). Medzitým 3 prípady nehlásili žiadnu predchádzajúcu históriu infekcie COVID-19, zatiaľ čo údaje chýbali pre zvyšné prípady.
Je zaujímavé, že 17/32 (53,1 %) malo v anamnéze predtým diagnostikovaný stav sprostredkovaný imunitou; 7 pacientov malo SM, jeden mal CIS naznačujúci SM (pacient 28), 2 mali v anamnéze opakované neurologické symptómy; jeden bol diagnostikovaný ako SM pri súčasnom ochorení (pacient 19), zatiaľ čo druhý bol diagnostikovaný ako TM (pacient 12), 3 hlásili v anamnéze dysfunkciu štítnej žľazy (Hashimotova tyreoiditída u pacienta 1 a hypotyreóza u pacienta 16 a pacienta 20), 1 (Pacient 3) mal postinfekčnú rombencefalitídu, 1 (Pacient 7) mal atopickú dermatitídu, 1 mal sarkoidózu (Pacient 14) a 1 mal Sjogrenovu chorobu (Pacient 32).
Okrem toho jeden pacient (pacient 18) hlásil rodinnú anamnézu SM, jeden mal v anamnéze rakovinu prsníka (pacient 10) a jeden mal v anamnéze rakovinu krčka maternice (pacient 16).
Súhrn klinických charakteristík je uvedený v tabuľke 1 .
Pri pohľade na klinické obrázky boli najčastejšími prejavmi transverzálna myelitída (12/32) a obrázky podobné MS (prvá diagnóza alebo relaps) (12/32), po ktorých nasledovali podobné ADEM (5/32) a NMOSD - prezentácie páči sa mi (3/18).
Transverzálna myelitída bola hlásená u 12 pacientov, 6 mužov a 6 žien, s mediánom veku 44,5 roka (36–78 rokov). Medzi podaním vakcíny a nástupom symptómov bol medián intervalu 6,5 dňa (1-21). Analýza CSF v tejto skupine ukázala pleocytózu u 6/12 pacientov s mediánom 15 buniek (6–481 buniek/μl). Lymfocyty boli prevládajúcimi bunkami u 4/6, zatiaľ čo polymorfonukleárne bunky prevládali u 2 pacientov. Okrem toho bola vysoká hladina bielkovín hlásená v 8/12 prípadoch, s mediánom 0,596 g/l (0,44–1,68 g/l).
Na MRI miechy bolo hlásené súčasné postihnutie hrudníka a krčnej miechy v 6/12 prípadoch, po ktorom nasledovalo izolované postihnutie hrudníka u 5/12 pacientov. Na druhej strane izolovaná krčná šnúra bola zaznamenaná u 2 pacientov, zatiaľ čo postihnutie conus medullaris bolo hlásené len u jedného pacienta. Pozdĺžne rozsiahla transverzálna myelitída (LETM) bola hlavným rádiologickým znakom u 7/12 pacientov, zatiaľ čo postihnutie krátkeho segmentu bolo hlásené u 5/12. U pacienta 8 bola patológia konusu súčasťou lézie hrudníka, avšak sérologické vyšetrenie na protilátky AQP4 a MOG bolo negatívne. MRI mozgu bola abnormálna len u dvoch pacientov s myelitídou s nešpecifickou hyperintenzitou, ktorá nevykazovala ani obmedzenie, ani zvýšenie kontrastu.
Prezentácia podobná MSbola hlásená u 12 pacientov, z ktorých 6 malo pred očkovaním dobre stanovenú diagnózu SM a predpokladalo sa, že vakcína spustila recidívu, zatiaľ čo u 4 pacientov sa vyskytla prvá epizóda po očkovaní. Okrem toho jeden pacient mal v anamnéze predchádzajúce epizódy neurologickej dysfunkcie bez toho, aby dostal diagnózu SM (pacient 19) a jeden pacient (pacient 28) bol diagnostikovaný ako CIS naznačujúci SM. Jedenásť bolo samíc na rozdiel od jedného muža. Ich stredný vek bol 33,5 roka (24–48 rokov). Medián intervalu medzi očkovaním a rozvojom symptómov bol 6 dní (1–21 dní). U polovice pacientov (6/12) sa symptómy rozvinuli po 1. dávke očkovania. MRI mozgu zobrazila demyelinizačné lézie u všetkých pacientov (12/12), zatiaľ čo postihnutie miechy bolo hlásené u (3/12) pacientov (pacienti 18, 19 a 24), bol u jedného (pacient 29) nevýrazný a u ostatných nebol hodnotený. Diagnózu SM podporili pozitívne oligoklonálne pásy (OCB) u 3/12 pacientov (pacienti 18, 20 a 26).
Prezentácia podobná ADEM bola hlásená u 5 pacientov (3 ženy, 2 muži), s mediánom veku 46 rokov (24–56 rokov). Časový interval do rozvoja symptómov bol dlhší ako pri iných prejavoch, s mediánom 14 dní (12–30 dní).
Generalizované tonicko-klonické záchvaty (GTCS) boli hlásené u 3/5 pacientov, zatiaľ čo zmätenosť a bolesť hlavy boli pozorované u 2/5 pacientov. Sérologické vyšetrenie na AQP4 a MOG protilátky bolo negatívne u 4 pacientov a nebolo testované u piateho. Analýza CSF ukázala pleocytózu u 3/5 pacientov (pacient 2, 4 a 5), zatiaľ čo zvýšený proteín bol hlásený len u jedného pacienta (0,75 g/l). Okrem toho boli OCB testované u 4/5 pacientov a boli negatívne.
Všetky hlásené lézie MRI boli supratentoriálne. Niektoré lézie vykazovali zvýšenie kontrastu (pacient 5). Okrem toho bola v jednom prípade postihnutá miecha vo forme multifokálnych lézií (pacient 5).
Prezentácia podobná NMOSDbola hlásená v 3 prípadoch. Jedna z nich (pacientka 30) mala predtým diagnostikovanú SM a užívala natalizumab 21 rokov, keď trpela simultánnou optickou neuritídou a LETM. Aj keď testovala negatívne na protilátku AQP4 v sére a CSF, jej zobrazovacie vlastnosti boli skôr v prospech NMOSD ako MS. Okrem toho jej CSF vykazoval závažnú pleocytózu (542 buniek/μl) s prevahou neutrofilov a výrazne zvýšeným proteínom (2,2 g/l). Bohužiaľ, testovanie na MOG protilátky a OCB v CSF nebolo hlásené. Ďalší pacient (pacient 31) mal charakteristický syndróm area postrema, ktorý bol podporený údajmi MRI a pozitívnou sérológiou na protilátky AQP4. Analýza CSF ukázala zvýšený počet bielych krviniek (31 buniek/μl), pričom prevládajúcim typom boli mononukleárne bunky. Tretím pacientom (pacient 32) bol 64-ročný muž s anamnézou Sjogrenovej choroby. Jeho prezentácia naznačila postihnutie miechy, ktoré bolo rádiologicky podporené rozsiahlym postihnutím miechy od cervikálnej oblasti po konus. Sérologické vyšetrenie bolo pozitívne na protilátky AQP4. MRI mozgu tiež ukázala demyelinizačné škvrny.
3.3 Liečba a výsledok
Pri riešení plánov manažmentu liečba zahŕňala vysokú dávku metylprednizolónu (s perorálnym zužovaním alebo bez neho), PLEX, IVIG alebo ich kombináciu. V niekoľkých prípadoch boli podané aj antivírusové/antibiotiká. Našťastie intervencie dosiahli buď výrazné/úplné zlepšenie v 25/32 (78,1 %) prípadov, stabilizovali sa alebo viedli k čiastočnému uzdraveniu vo zvyšku.
Nakoniec, aby sme prípady ďalej charakterizovali, klasifikovali sme ich na základe typu prijatej vakcíny ( tabuľka 2 ) . Demyelinizácia CNS bola hlásená po všetkých typoch vakcín v literatúre. Vakcíny na báze mRNA viedli k najväčšiemu počtu demyelinizačných syndrómov (17/32), po ktorých nasledovali vírusové vektorové vakcíny (10/32), na rozdiel od 5 prípadov po inaktivovaných vakcínach. Podobne väčšina epizód podobných MS (9/12) bola spustená vakcínami na báze mRNA.
Tabuľka 2 Klasifikácia prípadov podľa typu prijatej vakcíny.
Avšak v prípadoch TM boli vírusové vektorové vakcíny spojené s demyelinizáciou v 6/12 prípadoch, po ktorých nasledovali vakcíny na báze mRNA (5/12) a iba jeden prípad po inaktivovaných vakcínach. Okrem toho bol stredný interval medzi podaním inaktivovaných vakcín COVID-19 a rozvojom symptómov dlhší; 14 dní, na rozdiel od 7,5 a 6 dní pre vírusové vektorové a mRNA vakcíny, v danom poradí.
Údaje týkajúce sa druhej dávky očkovania pre tých, u ktorých sa rozvinuli symptómy po prvej dávke, boli dostupné len pre 9/23 prípadov; 4 prípady nedodržali očkovaciu schému, 3 prípady prešli z vírusového vektora na mRNA vakcínu a 2 prípady dostali druhú dávku bez akýchkoľvek nových príznakov.
4. Diskusia
Od začiatku 19. storočia boli vakcíny najúčinnejším riešením v prevencii vírusových infekcií. V zriedkavých prípadoch však vakcíny vyvolali neočakávané zápalové reakcie alebo boli spojené s manifestnými autoimunitnými ochoreniami v krátkom čase po ich podaní (Lu a kol., 2021b).
Aby mohla byť definovaná ako vyvolaná očkovaním, WHO navrhla určité kritériá, ktoré treba splniť (Wraith a kol., 2003), vrátane: (1) časového vzťahu (očkovanie musí predchádzať výskytu udalosti), (2) konzistentnosti dôkazov (podobné alebo rovnaké výsledky získané štúdiami s použitím rôznych metód v rôznych prostrediach), (3) sily asociácie (štatistické význam na preukázanie, že nešlo o náhodný výskyt), (4) špecifickosť (jediná príčina udalosti je vakcína) a (5) biologická vierohodnosť a koherencia (medzi príčinou a následkom musí existovať biologicky prijateľný mechanizmus). Takéto prísne kritériá boli zriedkavo splnené vo väčšine prípadov v literatúre, podobne ako v našom prehľade, takže odvodenie príčinnej súvislosti je výzvou. V literatúre sa len málo postvakcinačných autoimunitných ochorení pevne a spoľahlivo považovalo za súvisiace s vakcínou, ako napríklad prípady GBS po vakcíne proti prasacej chrípke z roku 1976 - všakSalemi a D'Amelio, 2010).
Vyhľadávanie PubMed od roku 1979 do roku 2013 od Karussis a kolegov (Karussis a Petrou, 2014a), odhalilo 71 zdokumentovaných prípadov postvakcinačnej demyelinizácie CNS. Najviac hlásenými vakcínami boli vakcíny proti chrípke, HPV a hepatitíde A alebo B. Symptómy sa zvyčajne objavili do 2 týždňov (priemer: 14,2 dňa), hlásili sa však oneskorené prejavy (4 týždne až 5 mesiacov po očkovaní).
Najbežnejšími klinickými prejavmi boli optická neuritída, multifokálna diseminovaná demyelinizácia, TM a encefalitída. Ďalej Agmon-Levin a kolegovia (Agmon-Levin a kol., 2009) zaznamenali iba 37 prípadov od roku 1970 do roku 2009 v súvislosti s niekoľkými vakcínami vrátane hepatitídy B, osýpok, mumpsu, ružienky a záškrtu, tetanu a čierneho kašľa.
Nedávno sa objavila obava z možného spojenia autoimunitného zápalu CNS a vakcín proti COVID-19, keď sa začali objavovať prípady. Podľa predbežnej analýzy štyroch randomizovaných kontrolovaných štúdií očkovacej látky ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) boli hlásené 3 prípady ATM vrátane 11 636 účastníkov. Jeden prípad bol považovaný za idiopatickú demyelinizáciu, ktorá možno súvisí s vakcínou, zatiaľ čo ďalšie dva boli s najväčšou pravdepodobnosťou už existujúcou alebo predtým nerozpoznanou SM (Voysey a kol., 2021). V nedávnom prehľade 11 kandidátov na vakcínu proti COVID-19 (Lu a kol., 2021a), predbežné oficiálne údaje od výrobcov vakcín a liekových úradov naznačujú, že neurologické nežiaduce udalosti boli zriedkavé a prípady demyelinizácie CNS boli hlásené len v súvislosti s vírusovou vektorovou vakcínou.
V našom prehľade bola demyelinizácia CNS hlásená po všetkých typoch schválených vakcín proti COVID-19 (v čase písania nebola schválená žiadna vakcína na báze bielkovín). Neurologické symptómy sa vo väčšine prípadov objavili v priebehu prvých 1-2 týždňov. Väčšinu prípadov tvorili ženy, čo sa zhoduje s údajmi v literatúre, kde približne 85 % imunitne podmienených chorôb postihuje ženy (Angum a kol., 2020). To sa pripisuje väčším imunitným reakciám proti cudzím a vlastným antigénom u žien v porovnaní s mužmi. Okrem toho viac ako polovica prípadov mala v anamnéze pravdepodobné alebo jednoznačné autoimunitné ochorenia, v dôsledku čoho by mohli byť náchylnejší na zvýšené riziko vzniku iných imunitne sprostredkovaných ochorení (Somers a kol., 2009).
Vakcíny na báze mRNA viedli k najväčšiemu počtu demyelinizačných syndrómov (53,1 %), po ktorých nasledovali vírusové vektorové vakcíny (31,2 %), na rozdiel od (15,6 %) po inaktivovaných vakcínach. Podobne 75 % epizód podobných MS bolo spustených vakcínami na báze mRNA. Treba však poznamenať, že viac pacientov s imunitne sprostredkovanými ochoreniami dostalo vakcíny na báze mRNA v porovnaní s inými typmi spolu (10 vs. 7 prípadov). Okrem toho prípady TM boli spojené s vakcínami na báze vírusového vektora aj mRNA (50 % oproti 41,6 %), na rozdiel od skôr publikovaných údajov, ktoré obmedzovali TM len na vakcíny s vírusovým vektorom (Lu a kol., 2021a).
K septembru 2021 mala databáza VAERS celosvetovo 328 hlásení o podozreniach na TM po všetkých typoch vakcín. Nedávna analýza údajov VAERS však neodhalila žiadne zvýšené riziko neuroautoimunitných nežiaducich udalostí z vakcín COVID-19 v porovnaní s inými vakcínami (od Csefalvay, 2021).
V čase písania tohto článku bolo podaných 6,4 miliardy dávok vakcín COVID-19 a 2,7 miliardy bolo plne zaočkovaných. Ak vezmeme do úvahy ročný výskyt TM 1,34 až 4,60/ milióna v bežnej populácii, 24,6/ milióna v prípadoch získanej demyelinizácie (Beh a kol., 2013) a 0,5/milión u pacientov s COVID-19 (Román et al., 2021), súčasný výskyt TM po očkovaní by sa považoval za nízky.
Okrem toho bolo hlásených niekoľko prípadov ADEM, vzhľadom na to, že ADEM je prototypom a jednou z najbežnejších chorôb bielej hmoty spojených s vakcínami. ADEM je zvyčajne monofázický s veľmi variabilným klinickým obrazom a priaznivým výsledkom, ktorý bol pozorovaný
Šesť pacientov s SM malo klinické relapsy, zatiaľ čo u ďalších 6 bola po očkovaní novodiagnostikovaná SM. Vakcíny boli dlho obviňované z rozvoja SM alebo spúšťania relapsov SM. Súhrnná analýza z viacerých štúdií však nenašla dostatočné dôkazy na podporu kauzálneho vzťahu medzi nástupom SM a rôznymi bežnými očkovaniami (Farez a Correale, 2011). Okrem toho v roku 2017 systematický prehľad viac ako 50 článkov (Mailand a Frederiksen, 2017) nezistili žiadne zvýšené riziko rozvoja SM a relapsov po očkovaní.
Pokiaľ ide o COVID-19, Achiron a kolegovia (Achiron a kol., 2021) nezistili žiadne zvýšené riziko recidívy u pacientov s MS, ktorí dostali aj vakcínu BNT162b2. Miera relapsov bola vyššia po prvej dávke ako po druhej dávke (2,1 % a 1,6 %), čo bolo podobné ako u neočkovaných pacientov počas zodpovedajúceho obdobia. V našom prehľade sa však miera relapsov MS vyskytla po prvej a druhej dávke rovnako. Okrem toho zistili, že miera relapsov bola o niečo vyššia u mladších pacientov a u tých, ktorí boli liečení imunomodulačnými liekmi. Ich preskúmanie sa však obmedzilo na prípady, ktoré dostali len vakcínu BNT162b2 COVID-19, s relatívne krátkym obdobím sledovania.
Je zaujímavé, že prezentácia podobná NMOSD bola hlásená v 3 prípadoch, čo zvyšuje možnosť skríženej reaktivity medzi použitými vírusovými antigénmi a aquaporínom-4. Táto predispozícia k mieche a optickým nervom bola hlásená aj po iných vakcínach (napr. HPV)
Priaznivý výsledok bol zaznamenaný vo väčšine hlásených prípadov, čo bolo podobné zisteniam nedávnej celoštátnej štúdie (Garcia-Grimshaw a kol., 2021), kde väčšina pacientov s neurologickými komplikáciami zaznamenala úplné zotavenie v priebehu dní až týždňov bez dlhodobých následkov.
Presný mechanizmus demyelinizácie po očkovacích látkach COVID-19 zostáva nedostatočne pochopený, predpokladá sa však, že okrem vnímavosti pacientov by sa na tom mohla podieľať aj kombinácia faktorov súvisiacich s očkovaním.
Molekulárne mimikry predstavujú jeden z hlavných imunopatogénnych faktorov, kde podobnosť medzi proteínmi vírusov používaných na očkovanie a vlastnými antigénmi (napr. myelín) spúšťa nežiaducu imunitnú odpoveď (Garcia-Grimshaw a kol., 2021).
Vo vakcíne ChAdOx1 (AZD1222); gén štrukturálneho povrchového vektora glykoproteínu SARS-CoV-2 (spike protein; nCoV-19) je zahrnutý v replikačne deficitnom šimpanzom adenovíruse, ktorý by mohol byť možným spúšťačom demyelinizácie (CDC, 2021; Knoll a Wonodi, 2021).
Ďalším dôležitým faktorom je patogénna úloha imunologických adjuvans (látok, ktoré sa používajú na posilnenie antigén-špecifických imunitných reakcií), ktoré môžu napodobňovať evolučne konzervované molekuly aktivujúce vrodený aj adaptívny imunitný systém (Vera-Lastra a kol., 2013). Vakcína mRNA vykazuje vlastnosť samoadjuvancie, kde mRNA pôsobí ako antigén aj ako adjuvans. Teoretické riziko vyvolania autoimunitnej reakcie by mohlo súvisieť s aktiváciou toll-like receptorov TLR7 a TLR8, čo by malo za následok produkciu interferónu typu I a vyvolanie robustných reakcií T a B buniek, čím by sa aktivovali autoreaktívne lymfocyty okoloidúcich (Velikova a Georgiev, 2021). Táto náhodná aktivácia spolu s makrofágmi vylučujúcimi cytokíny môže viesť k lokálnemu zápalu a náboru ďalších pomocných T-buniek (Aharon-Maor a Shoenfeld, 2000).
Ďalšie etiológie zahŕňajú faktory súvisiace s vakcínou, ako je typ, dávka a spôsob podania (Velikova a Georgiev, 2021), okrem možnej imunologickej a genetickej vnímavosti pacientov.
Nakoniec v nedávnej recenzii (Ismail a Salama, 2021), bolo hlásených 102 prípadov demyelinizácie CNS v súvislosti s infekciou COVID-19 od 1. januára 2020 do 15. júna 2021, zatiaľ čo len 32 prípadov v súvislosti s vakcínou COVID-19 bolo hlásených za obdobie 10 mesiacov. To je v súlade s robustnými dôkazmi v literatúre, ktorá dokumentuje podstatne vyššie riziko demyelinizácie po infekciách v porovnaní s rôznymi typmi vakcín (Garcia-Grimshaw a kol., 2021;
De Martino a kol., 2013). Hoci nie je zanedbateľná, demyelinizácia CNS spojená s COVID-19 je stále relatívne nízka a prínosy očkovania prevyšujú potenciálne riziká zápalu CNS.
4.1 Obmedzenia
Tento systematický prehľad má určité obmedzenia. Keďže všetka dostupná literatúra bola doteraz hlásená ako jednotlivé kazuistiky a jedna séria prípadov, mohlo dôjsť k určitému skresleniu v hlásení a/alebo publikovaní. Okrem toho sme z praktických dôvodov predložili správy ako súbor prípadov, mali by sme si však dávať pozor na interpretáciu údajov ako z jednotnej kohorty a na vyvodzovanie priamej príčinnej súvislosti z poskytnutých neoficiálnych údajov. Okrem toho malý počet hlásených prípadov, heterogenita klinických údajov alebo neúplné spracovanie v niektorých prípadoch bránili schopnosti vykonať metaanalýzu. Napriek týmto nedostatkom predstavuje aktuálny prehľad prvé predbežné údaje o asociácii očkovania proti COVID-19 a demyelinizácie CNS, ktoré môžu pomôcť budúcemu výskumu.
5. Záver
V tomto prehľade sa demyelinizácia CNS vyskytla po všetkých typoch schválených vakcín proti COVID-19. Klinická prezentácia bola heterogénna, vrátane TM, MS, ADEM a NMOSD. Symptómy sa vyskytli v priebehu 1-2 týždňov, najmä po prvej dávke vakcíny. Je zaujímavé, že viac ako polovica hlásených prípadov mala v minulosti imunitne sprostredkované ochorenia. Po liečbe sa vo väčšine prípadov pozoroval priaznivý výsledok. V súčasnosti svet čelí najväčšej masovej očkovacej kampani v histórii a prípady demyelinizácie sa nevyhnutne vyskytnú, či už priamo po očkovaní, alebo náhodne. Zdá sa však, že výskyt je nízky v porovnaní s demyelinizáciou po infekcii COVID-19. Hoci asociácia vždy neznamená príčinnú súvislosť, je opodstatnené dlhodobé sledovanie prípadov demyelinizácie po uvedení na trh, aby sa posúdila príčinná súvislosť,
Financovanie
Neboli prijaté žiadne finančné prostriedky.
Vyhlásenie o konkurenčnom záujme
Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez akýchkoľvek obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť chápané ako potenciálny konflikt záujmov.
Položili ste si niekedy otázku, prečo je stále viac ľudí chorých, hoci medicína a ochrana životného prostredia stále tvrdia, že je lepšie a lepšie?
Zamysleli ste sa niekedy nad tým, prečo sú voľby zbytočné?
Premýšľali ste niekedy nad tým, prečo je všetko otočené hore nohami?
V jednej knihe a celkom zaujímavej „Prebudenie začína“ sa drzým a srdečným hlasom rozpráva o všetkom, čo ste vždy chceli vedieť, ale nikdy ste sa neodvážili opýtať.
Táto práca stavia most k traume, do ktorej sme nútení a z ktorej sa môžeme oslobodiť až po prebudení.
Spracoval: ® OZ Dôstojnosť Slovensko v spolupráci s novinármi v zahraničí. Všetky práva vyhradené!!
Potrebujeme vašu pomoc:Ďakujeme
Neziskový sektor: SLSP
Názov účtu: Dôstojnosť Slovenska
SK28 0900 0000 0051 7971 8989
Všetky práva vyhradené OZ Dôstojnosť Slovenska. Zdieľanie dovolené.
